Das Leben und Riley handelt von den beiden besten Freundinnen Riley Matthews und Maya Hart, die gemeinsam die siebte Klasse in einer Middle School in New York City besuchen. Gemeinsam kämpfen sich die beiden Mädchen durch die Herausforderungen, die das Leben eines Teenagers mit sich bringt. Zu allem Überfluss sind Rileys Eltern ihr näher als ihr recht ist. Rileys Vater Cory ist ihr neuer Geschichtslehrer und ihre Mutter Topanga betreibt ein populäres Schülercafé, das für seine Puddingspezialitäten bekannt ist.
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