Department S ist die internationale Eliteeinheit von Interpol, welche in Paris stationiert ist. Das Team bilden der Amerikaner Stewart Sullivan und Krimiautor Jason King außerdem die Computerspezialistin Annabelle Hurst der mit ihrem weiblichen Instinkt kein Detail entgeht, der Chef ist Sir Curtis Seretse. Sie lösen weltweit scheinbar unlösbare Fälle, bei denen Polizei- oder Geheimdienste an ihre Grenzen geraten.
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